Огляд Review
УДК: 616-008.6:615.218.1.015.5
Зубченко Світлана1, Мазур Марія2, Юр’єв Сергій3, Маруняк Степан1
1Львівський національний університет імені Данила Галицького, кафедра клінічної імунології та алергології, Львів, Україна
2Львівська міська лікарня №1 імені Князя Лева, Львів, Україна
3Українська школа молекулярної алергології та імунології, Київ,Україна
Резюме. Гістамін – біогенний амін, що синтезується в людському організмі і виступає в ролі медіатора низки біологічних реакцій. Позаклітинний шлях метаболізму гістаміну проходить за участі ферменту діаміноксидази. Недостатня активність даного ферменту призводить до формування синдрому низької толерантності до гістаміну і клінічним наслідкам, пов’язаним з плейотропними ефектами гістаміну. У статті наведені основні причини зниження активності діаміноксидази, типова клінічна симптоматика, яка характеризує даний синдром, алгоритм діагностики та особливості лікування пацієнтів. Описано також альтернативний, безпечний для пацієнтів тест для діагностики синдрому низької толерантності до гістаміну - «Histamin 50-Skin-Prick Test». На підставі наведених клінічних випадків показано сучасні діагностичні можливості у конкретних пацієнтів з проявами алергопатології. Розуміння патогенезу син- дрому низької толерантності до гістаміну, вивчення питання діагностики недостатності ді- аміноксидази дає широкі можливості до вибору ефективних підходів у лікуванні пацієнтів, відтак потребує більш глибокої обізнаності лікарів різних спеціальностей.
Ключові слова: гістамін, діаміноксидаза, синдром низької толерантності до гістаміну, діа- гностика.
Svitlana Zubchenko, Maria Mazur, Sergiy Yuriev, Stepan Marunyak
Resume. Histamine – biogenic amine that is synthesized in the human body and acts as a mediator of a number of biological reactions. The extracellular histamine pathway involving enzymes diamine oxidase. Lack activity of this enzyme leads to a syndrome of histamine intolerance and out comes related to the pleiotropic effects of histamine. The article presents the main causes of decreased activity diamine oxidase, typical clinical symptoms that characterize this syndrome, diagnostical go rithm and characteristics of patients. Described as analternative, safe for patient test for diagnosing the syndrome of histamine intolerance - «Histamin 50-Skin- Prick Test». Based on the clinical cases shows modern diagnostic capabilities in specific patients with manifestations of allergic pathology. Understanding the pathogenesis of the syndrome of histamine intolerance, research in to the diagnosis of failure diamine oxidase gives opportunities to the choice of effective approaches in the treatment of patients so requires a deep knowledge of physicians of differents pecialties.
Keywords: histamine, diamine oxidase, syndrome of histamine intolerance, diagnostic.
Матеріали міжкафедрального семінару Львівського національного медичного університету імені Данила Галиць- кого, Лікарської комісії Наукового товариства імені Тараса Шевченка і Львівського обласного терапевтичного това- риства
Огляд Review
У 1910 році Henry Daleand та ін. з Wellcome Laboratories вперше описали біогенний амін – гістамін(2-[4-імідазоліл]етиламін), виділений ними з Claviceps purpurea (Dale and Laidlaw, 1910). Згодом, у 1927 році Best та інші довели, що гістамін – це природній компонент людського організму, який син- тезується з амінокислоти гістидину шляхом декарбоксилювання за участі ферменту L-гістидин декарбоксилази, коферментом якої є піридоксаль фосфат (Best et al.,1927). Гістамін виробляється у багатьох клітинах організму (мастоцити, базофіли, шлункові ентерохроматофільні клітини, гістамінер- гічні нейрони тощо), зберігається внутріш- ньоклітинно у везикулах і виділяється при стимуляції клітин, ініціюючи значну кіль- кість фізіологічних і патологічних процесів. Зокрема, гістамін сприяє спазму гладкої мускулатури бронхів і кишківника, розши- ренню судин і збільшенню їх проникності, посиленнюшлункової секреції, розвитку та- хікардії та аритмії, впливаєна артеріальний тиск, нейропередачу, імунокорекцію тощо (Kritas et al., 2013). Гістамін також може синтезуватися у клітинах епідермісу, слизо- вій шлунку та в нейронах. У цих клітинах висока швидкість його обміну, тому він май- же не депонується і виділяється постійно (Jutel et al., 2009).
Плейотропність ефектів гістаміну пов’язана з його здатністю зв’язуватися з мембран- ними рецепторами різних клітин, яких на даний час описано чотири типи: H1-, Н2-, Н3- та Н4-гістамінорецептори (Nakamura et al., 2000).
Знання щодо клінічних ефектів дії гістамі- ну необхідні для багатьох практикуючих лікарів. Відтак, для клінічних імунологів та алергологів важливо знати, що деграну- ляція мастоцитів з вивільненням гістаміну може бути результатом зв’язування спе- цифічного антигену (зокрема алергену) з FcwRI рецептором на їх поверхні. Активація мастоцитів також може відбуватися за раху- нок неімунних механізмів, а саме: стимулю- ють дегрануляцію нейропептиди (субстан- ція Р), компоненти системи комплементу (C3a і C5a), низка цитокінів (IL-1, IL-3, IL- 8, GM-CSF), фактор активації тромбоцитів, ліпопротеїди, гіперосмолярність, стан гі- поксії, деякі фізичні та хімічні фактори (екс- тремальна температура, травми, вібрація, вживання алкоголю, низка продуктів хар-
чування та медикаментів тощо) (Maintz and Novak, 2007).
Розщеплення гістаміну відбувається двома шляхами:
шляхом окисного дезамінування до іміда- золацетальдегіду за участю діаміноокси- дази (DAO, раніше «гістаміназа») – поза- клітинно;
шляхом метилування імідазольного ядра до N4-метилгістаміну за участі гіста- мін-N-метил трансферази (HNMT) – вну- трішньоклітинно.
Фермет DAO накопичується у мембраноасо- ційованих везикулярних структурах епітелі- альних клітин і вивільняється з них під час стимуляції. DAO відповідає за рівень поза- клітинного гістаміну, який може підвищува- тись після споживання багатої на гістамін їжі чи активації мастоцитів (Schwelberger, 2004). З іншого боку, фермент HNMT є ци- тозольним протеїном, дія якого проявляєть- ся лише у внутрішньоклітинному просторі (Schwelberger, 2004). Відтак, дані ферменти не конкурують між собою за субстрат.
Порушення толерантності до гістаміну (ПТГ) – це патологічний процес, який вини- кає внаслідок дисбалансу між споживанням гістаміну та здатністю організму елімінува- ти його. Надлишкове накопичення гістаміну призводить до розвитку симптоматики, що виникає за рахунок зв’язуваннязі згадани- ми вище гістамінорецепторами. Визначено, що понад 1% людей, з них – переважна більшість жінок середнього віку, мають цей синдром, хоча й існує думка, що цей показ- ник значно занижений через гіподіагности- ку ПТГ (Kohl, 2014).
У здорових людей ферментативний бар’єр клітин епітелію тонкої кишки, що забезпе- чується DAO, протидіє надмірному всмок- туванню в кров гістаміну зовнішнього по- ходження. Порушення толерантності до гістаміну, тобто зростання рівня гістаміну в плазмі, може виникати за умов недостатно- сті ферменту чи його інгібування. У таких випадках розвиток симптомів можливий навіть за надходження невеликої кількості гістаміну (наприклад з продуктами харчу- вання), що зазвичай добре переносяться здоровими людьми (Schwelberger, 2009).
Огляд Review
Причини зниження активності DAO є різ- ні: генетична схильність, захворювання шлунково-кишкового каналу (запальні за- хворювання кишківника, хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, інфекції, паразитарні інвазії, мальабсорбція, дис- бактеріоз), хронічні захворювання нирок, вірусні гепатити, цироз печінки, хронічна кропив’янка тощо (Honzawa et al., 2011) . Можливе пригніченням DAO іншими біоген- ними амінами, алкоголем чи медикамента- ми (див. таблиця 1.) (Maintz et al., 2011). Зменшення активності DAO може формува- тися за умов недостатності кофакторів: ві- таміну В6, вітаміну С, Cu та Zn (Maintz et al., 2006). Деякі речовини-гістамінолібера- тори, здатні викликати вивільнення гістамі-
ну з ендогенних джерел організму (Fuchs et al., 2011). Гормони, які виділяються під час стресу, здатні як безпосередньо активізува- ти мастоцити і вивільняти гістамін, так і не- гативно впливати на епітелій тонкої кишки, ініціюючи зменшення синтезу DAO (Kritas et al., 2014). Щодо генетичних факторів, то на сьогодні досліджено різні генетичні варіанти ферменту DAO. Ген, кодуючий DAO знахо- дится у фрагменті 7 хромосоми (7q34-Q36) геному людини, складається з 5 екзонів і 4 інтронів. Встановлено значний взаємозв’я- зок між активністю DAO та 7 одиничними нуклеотидними поліморфізмами (SNP). Вва- жається, що лише один з цих семи SNP, який розміщений в третьому екзоні, пов’язаний з низькою активністю DAO (Yan et al., 2000).
Таблиця 1
Причина зростання | Джерела |
Природні продукти з великою кількістю гістаміну | Помідори, баклажани, шпинат, риба, курятина та м’ясо, що тривало зберігалося. Усі ферментативні продукти (сир, квашена капуста, вино, пиво тощо) |
Природні гістамінолібератори | Ананас, банани, цитрусові, полуниця, горіхи, папайя, помідори, лакриці, спеції, бобові, какао, алкоголь; риба, морепродукти, сви- нина, яєчний білок |
Гістамінолібератори штучного походження | Добавки (барвники, консерванти, стабілізатори, підсилювачі смаку, ароматизатори) |
Бактерії та дріжджі, що сприяють продукції гістаміну | Закваска, французький хліб |
Харчові продукти, що знижують активність DAO | Алкоголь |
Медикаменти, що знижують активність DAO | Антиаритмічні (верапаміл, пропафенон), антибіотики (цефуроксим, клавуланова кислота, доксициклін, ізоніазид), антидепресанти (амітриптилін, діазепам, інгібітори МАО-1, галоперидол), протину- дотні (метоклопрамід), антигістамінні препарати (прометазин, ци- метидин), антигіпертензивні препарати (дигідролазин), бронходи- лататори (амінофілін, теофілін), діуретики (фуросемід), муколітики (N-ацетилцистеїн, амброксол), міорелаксанти (панкуроній, d-тубо- курарин), хінідин |
Медикаменти, що викликають вивільнення гістаміну | Знеболюючі (морфін, кодеїн, ацетилсаліцилова кислота), антибіо- тики (D-циклосерин, хлорохін, пентамідин), анти-гіпотензивні (до- бутамін), антигіпертензивні препарати (верапаміл, алпренолол), протикашльові (кодеїн), цитостатики (циклофосфамід), діуретики (амлорид), йод-вмісні контрастні речовини, місцеві анестетики (ме- зокаїн, прокаїн, маркаїн), міорелаксанти (d-тубокрарин), наркотич- ні засоби-анестетики (барбітурати, тіопентал) |
Препарати, що інактивують піридоксин (віт. В6) | Антигіпертензивні препарати (гідралазин), антибіотики (d-циклоспо- рин, ізоніазид), гормональні контрацептиви (з естрогеном) |
Алергічні реакції | IgE-залежне вивільнення гістаміну з мастоцитів |
Речовини, що потенціюють IgE-залежне вивільнення гіста- міну | Знеболюючі-жарознижуючі (ацетилсаліцилова кислота, диклофе- нак, флурбsпрофен, індометацин, кетопрофен, мефенамінова кис- лота, напроксен ) |
Інфекції, травма, шок |
Огляд Review
Визначено, що при концентрації гістаміну у плазмі від 0,3 до 1нг/мл не виникає жодних клінічних ознак (Dyer et al., 1982). Симптоми порушення толерантності до гістаміну характе- ризуються дозозалежним ефектом (Ind et al., 1982). Навіть, у здорових людей може розви- нутися сильний біль голови або флюшинг через вживання великої кількості продуктів, що міс- тять гістамін (Morrow et al., 1991). Типові симп- томи порушення толерантності до гістаміну включають гастроінтестинальні розлади, чхан- ня, ринорею, закладеність носа, біль голови, дисменорею, гіпотонію, аритмію, кропив’янку, флюшинг та астму. У більшості випадків на синдром ПТГ вказує наявність двох і більше ти- пових симптомів (Hershko et al., 2011).
Власне описана клінічна симптоматика ча- сто потребує диференціальних підходів до діагностики патологічних порушень зі сто- рони різних органів і систем і, відповідно, обізнаності клініцистів з даним синдромом (рисунок 1). Хочемо особливу увагу ак- центувати алергологам, оскільки багато подібного у симптоматиці ПТГ і алергічних станів. Перш за все, необхідно ретельно зі- брати анамнез, включаючи дані про спожиті продукти харчування або медикаменти, що можуть вплинути на метаболізм гістаміну, супутні хвороби і об’єктивні прояви алер- гічних реакцій. Потрібно також вияснити у пацієнта, чи наступає покращення стану на тлі приймання антигістамінних препаратів,
Рисунок 1
Diagnostic pathway for histamine intolerance. Adapted with permission from Maintz L et al. Dtsch Artzebl 2006; 103:A3477-83.
Огляд Review
стабілізаторів тучних клітин, дотримання безгістамінової дієти (на підставі ведення харчових щоденників) (Warner, 2005).
На другому етапі діагностики необхідно проведення алергологічного обстеження пацієнта за допомогою шкірних прік-тестів з пилковими (для виключення можливих перехресних реакцій) і харчовими алерге- нами, визначення рівня загального і специ- фічних IgE в крові для виключення істинної харчової алергії. Часто вирішальним у діа- гностиці причини алергопатології, особливо у випадку «небажаних» реакцій на продук- ти харчування, є проведення компонентної діагностики методом ImmunoCAP. У низці випадків постає потреба дослідження трип- тази сироватки для діагностики приховано- го мастоцитозу (зауважимо, рівень триптази у сироватці нормалізується через 6-12 го- дин, тому зразок крові необхідно досліджу- вати вчасно!) (Missbichler, 2004).
При відсутності даних, які б вказували на на- явність істинно-алергічного механізму в па- тогенезі захворювання, необхідно визначити рівень DAO в крові пацієнта. Донедавна ви- користовували кілька різних методів визна- чення DAO, однак деякі з них були визнані недостатньо інформативними (метод дегра- дації утресцину, поміченого радіоактивною міткою), з певними обмеженнями (дослі- дження біоптату ділянки кишківника) або дороговартісними (Jarisch, 2011). Останнім часом широкого застосування набув шкірний прик-тест з 1% розчином гістаміну, описаний у літературі як «Histamin 50-Skin-Prick Test». Суть тесту полягає у визначенні розміру па- пули через 50 хвилин після скарифікації. На- явність розміру папули більше 5 мм вказує на знижену активність DAO. Даний тест є про- стим у виконанні, абсолютно безпечним і має доказову базу (Kofler et al., 2011).
Зручність і необхідність даного методу хоче- мо продемонструвати на прикладі клінічних випадків.
«Histamin 50-Skin-Prick Test» показати їх ді- агностичні можливості у конкретних пацієн- тів з проявами алергопатології.
генів (Diater, Іспанія), визначення загаль- ного і специфічних IgE (sIgE) методом ІФА з використанням тест систем «Euroimmun». Для виявлення видоспецифічних компонен- тів алергенів використовували імунофлюо- росцентний метод ImmunoCAP («Phadia AB», Швеція). Матеріалом дослідження була сироватка крові.
– (++), 50-ти хвилинна гістамінова проба – позитивна. sIgE (ІФА): кіт – 2-й класс, соба- ка – 1-й класс, м’ясо (свинина, яловичина), молоко – позитивні значення.
Алергокомпонентна діагностика: Fel d 1 – 0,04 kU/l, Fel d 4 – 0,12 kU/l, Fel d 2 – 2,4
kU/l, Can f 1 – 0,20 kU/l, Can f 5 – 0.03 kU/l,
Bos d 6 – 35 kU/l.
Діагноз: Алергічний дерматит, сенсибілі- зація до мінорних алергенів кота і собаки (сирватковий альбумін), сирвоткового аль- буміну мяса (яловичина) і молока. Синдром порушення толерантності до гістаміну.
Відповідно до верифікованого діагнозу, па- цієнт отримав наступні рекомендації: спо- живати молоко і м’ясо лише після термічної обробки. Для корекції синдрому порушення толерантності до гістаміну – дієта з вилучен- ням гістамінолібераторів, замісна терапія препаратами діаміноксидази (HistDAO). АІТ алергенами кота і собаки данному пацієнту не показана (позитивні результати лише до мінорних алергенів).
Огляд Review
мічав впродовж останніх 4-х років і конкрет- но вказував на період з березня до початку червня. За детальними анамнестичними да- ними стало відомо, що у хворого періодично зявлявся дискомфорт у ротовій порожнині (відчуття набряку і затерпання язика, губ, свербіж) після споживання кісточкових. За результатами алергодіагностики визначено: шкірні прик-тести: гістамін (++), тест-кон- троль (-), береза (>5 мм), вільха(>5 мм), ліщина (++++), граб (+++), яблуко (-), персик (++++). Алергокомпонентна діагнос- тика: rBet v 1 (PR-10) – 31,07kU/l, rBet v 2-4
– 0,03 kU/l, rPru p 1 (PR-10) – 12,04 kU/l, rPru p 4– 0,03 kU/l, rPru p 3 (nsLTP) – 0,02 kU/l.
Діагноз: Алергічний риніт, інтермітуючий перебіг, сенсибілізація до пилку весня- них дерев. Перехресна харчова алергія до фруктів родини розоцвітних.
Пацієнту рекомендовано проведення АІТ сумішшю пилку дерев. Вилучити зі спожи- вання фрукти у сирому вигляді і споживати лише після термічної обробки.
Через рік лікування (на етапі підтримуючої дози) пацієнту провели моніторинг рівня специфічних алергенів для оцінки ефектив- ності АІТ. Отримали результат ImmunoCAP («Phadia AB»): rBet v 1 - 15,02kU/l, rBet v 2-4 – 0,03 kU/l, що вказувало на хорошу ефективність вибраного лікування. Од- нак,причиною моніторингу було ще й те, що пацієнта продовжували турбувати закладе- ність носа незалежно від періоду полінації на тлі запропонованої дієти. Окрім цього,
періодично з’являлись шкірні висипання, метиоризм. У зв’язку з цим, пацієнту за- пропоновано проведення 50-ти хвилинної гістамінової проби, результат якої виявився позитивним.
Таким чином, пацієнту верифіковано діа- гноз: Алергічний риніт, інтермітуючий пере- біг, сенсибілізація до пилку весняних дерев. Перехресна харчова алергія до фруктів ро- дини розоцвітних. Синдром порушення то- лерантності до гістаміну.
Відтак, рекомендовано – продовження АІТ, дотримання зазначеної вище дієти+ вилу- чення продуктів, збагачених гістаміном і гістамінолібераторів, замісна терапія препа- ратами діаміноксидази (HistDAO).
Синдром порушення толерантності до гістаміну є важливим для практичної ме- дицини, відтак потребує більш глибокої обізнаності лікарів різних спеціальностей.
Розуміння патогенезу ПТГ, вивчення пи- тання діагностики недостатності DAO дає широкі можливості до вибору ефектив- них підходів у лікуванні пацієнтів.
Лікарям алергологам при диференційній алергодіагостиці «небажаних» реакцій на продукти харчування необхідно звер- тати увагу на ймовірність наявності у па- цієнта синдрому ПТГ.
Проба «Histamin 50-Skin-Prick Test» є альтернативною, безпечною, доступною для виконання і ефективною для діагнос- тики синдрому ПТГ.
A WAO-ARIA-GA2LEN consensus document on molecular-based allergy diagnostics / G. W. Canonica, I.
G. Ansotequi, R. Pawankar [et al.]. // World Allergy Organ J. – 2013. – №6. – P. 17.
Association of single nucleotide polymorphisms in the diamineoxidase gene with diamine oxidase serum activities / L. Maintz, C. F. Yu, E. Rodríguez [et al.]. // Allergy. – 2011. – №66. – P. 893–902.
Asthma and mast cell biology / S. K. Kritas, A. Saggini, G. Cerulli [et al.]. // Eur J Inflamm. – 2014. –
№12. – P. 261–5.
Clinical significance of serum diamine oxidase activity in inflammatory bowel disease: importance of evaluation of small intestinal permeability / Y.Honzawa, H. Nakase, M. Matsuura, T. Chiba. // Inflamm Bowel Dis. – 2011. – №17. – P. 23–5.
Concentration effect relationships of infused histamine in normal volunteers / P. W. Ind, M. J. Brown, F.
J. Lhoste [et al.]. // Agents Actions. – 1982. – №12. – P. 12–6.
Constitutive hyperhistaminaemia: a possible mechanism for recurrent anaphylaxis / A. Y. Hershko, Z. Dranitzki, R. Ulmanski [et al.]. // Scand J Clin Lab Invest. – 2011. – №61. – P. 449 –52.
Dale H. H. The physiological action of beta-iminazolylethylamine / H. H. Dale, P. P. Laidlaw. // J Physiol.
– 1910. – №41. – P. 318–44.
Evidence for a reduced histamine degradation capacity ina subgroup of patients with atopic eczema /
L. Maintz, S. Benfadal, J. P. Allam [et al.]. // J Allergy Clin Immunol. – 2006. – №117. – P. 1106–12.
Огляд Review
Evidence that histamine is the causative toxin of scombroid-fish poisoning / J. D.Morrow, G. R. Margolies,
J. Rowland, L. J. Roberts. // N Engl J Med. – 1991. – №324. – P. 716 –20.
Histaminová intolerance, snízená aktivita diaminoxidázy / M.Fuchs, I. Svarcová, L. Macková, H. Minaríková. // Alergie. – 2011. – №13. – P. 229–33.
Jarisch R. Histamine intolerance / R. Jarisch. // Aerztemagazin. – 2004. – №8. – P. 1–4.
Jutel M. Histamine, histamine receptors and their role in immune pathology / M. Jutel, M. Akdis, C. A. Akdis. // Clin Exp Allergy. – 2009. – №39. – P. 1786–800.
Kofler L. Histamine 50-skin-prick test: a tool to diagnose histamine intolerance / L. Kofler, H. Ulmer, H. Kofler. // ISRN Allergy. – 2011. – №35. – P. 30–45.
Kohl J. B. Is there a diet for histamine intolerance? / J. B. Kohl. // J Acad Nutr Diet. – 2014. – №114.
– P. 1860.
Luteolin inhibits mast cell-mediated allergic inflammation / S. K. Kritas, A. Saggini, G. Varvara [et al.].
// J Biol Regul Homeost Agents. – 2013. – №27. – P. 955–9.
Maintz L. Histamine and histamine intolerance / L. Maintz, N. Novak. // Am J Clin Nutr. – 2007. – №85.
– С. 1185–96.
Measurement of plasma histamine: description of an improved method and normal values / J. Dyer, K. Warren, S. Merlin [et al.]. // J Allergy Clin Immunol. – 1982. – №70. – P. 82–7.
Missbichler A. Diagnostic proof of the DAO activity in serum and plasma / A. Missbichler. // Georg Thieme Verlag KG. – 2004. – P. 8–17.
Molecular cloning and characterization of a new human histamine receptor, HH4R / T. Nakamura, H. Itadani, Y. Hidaka [et al.]. // Biochem Biophys Res Commun. – 2000. – №279. – P. 615–20.
N-methyltransferase pharmacogenetics: association of a common functional polymorphism with asthma
/ L. Yan, R. E. Galinsky, J. A. Bernstein [et al.]. // Pharmacogenetics. – 2000. – №10. – P. 261– 6.
Schwelberger H. G. Diamine oxidase (DAO) enzyme and gene / H. G. Schwelberger. // Histamine: biology and medical aspects.Budapest: SpringMed Publishing. – 2004. – P. 43–52.
Schwelberger H. G. Histamine intolerance: overestimated orunderestimated? / H. G. Schwelberger. // Inflamm Res. – 2009. – №58. – P. 51–2.
Schwelberger H. G. Histamine N-methyltransferase (HNMT) enzyme and gene / H. G. Schwelberger. // Histamine: biology and medical aspects. Budapest: SpringMed Publishing. – 2004. – P. 53–9.
The nature of the vaso-dilator constituents of certain tissue extracts / C. H.Best, H. H. Dale, H. W. Dudley, W. V. Thrope. // J Physiol. – 1927. – №62. – P. 397–417.
Warner J. O. European Food Labelling Legislation-a nightmare for food manufacturers and allergy sufferers alik / J. O. Warner. // Pediatr. Allergy. Immunol. – 2005. – №16. – С. 1–2.
Cтаття надійшла 1.12.2016
Після допрацювання 12.12.2016
Прийнята до друку 16.12.2016