Огляд Review
DOI 10.25040/ntsh2018.01.04
УДК 616-056.3:616.211-002.193]:577.27
Світлана Зубченко, Валентина Чоп’як
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького,
Львів, Україна
Kлючові слова: молекулярна діагностика, пилкова алергія, алерген-специфічна імуноте- рапія.
Огляд Review
Svitlana Zubchenko, Valentyna Chopyak
Danylo Halytsky Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine svitlana_zu@meta.ua
Key words: molecular diagnostics, pollen allergy, allergen-specific immunotherapy.
ходження алергії з’ясовується на рівні ком- понента. Компонентами алергену є білки, які за своєю структурою дуже схожі (го- мологічні) і належать до тієї самої білкової сім’ї, хоча й мають зовсім інше походження. Впровадження у практику компонентної ді- агностики допомагає практичним лікарям
Огляд Review
спрогнозувати вірогідність виникнення симптомів алергії, можливість перехресної алергії, визначити ризики появи гострих станів, обрати оптимальні елімінаційні за- ходи, зокрема дієту при проявах харчової алергії, а також підвищити ефективність алергоімунотерапії (АІТ) [10]. Базовий до- кумент, на який треба опиратись під час проведення компонентних досліджень,
консенсус з молекулярної діагностики
WAO-ARIA-GALEN, 2013 [2]. Демонстра-
тивний приклад, який диктує необхідність проведення компонентних досліджень, – це алергія до пилку рослин.
Пилкова алергія, яку також називають сін- ною лихоманкою або поліномом, належить до найбільш поширених алергічних захво- рювань. За різними даними, в розвинених країнах до цього захворювання схильні від 5 до 34% населення, де більшість хво- рих – це люди молодого працездатного віку [11]. Тому лікування пилкової алер- гії є найактуальнішою проблемою сучас- ної алергології. Цей вид алергопатології зачисляють до реакцій гіперчутливості I типу, які обумовлені синтезом в організ- мі специфічних імуноглобулінів класу Е у відповідь на проникнення алергенних молекул, що входять до складу пилку віт- розапильних рослин. Оскільки потрапляє пилок головно на слизові оболонки очей і дихальних шляхів, то пилкова алергія за- звичай виявляється у вигляді алергічних кон’юнктивітів, ринітів, іноді в поєднанні з запаленням слухових труб – евстахеї- тів, алергічної бронхіальної астми. Знач- но рідше під вплив пилкових алергенів потрапляють шкіра (кропив’янка, набряк Квінке, атопічний дерматит), сечостатева система (алергічні вульвіти, вульвовагі- ніти і дуже рідко – цистити та нефрити), шлунково-кишковий канал (гастрити, ко- літи з діареєю, блювотою, іншими виявами порушень травлення) тощо.
У світі налічується понад 60 видів рос- лин, пилок яких здатний сенсибілізувати організм. Протягом року можна виділити три періоди/сезони загострень алергічних проявів в осіб, які сенсибілізовані пилко- вими алергенами. Перший період – весня- ний – пов’язаний з цвітінням вітрозапиль- них дерев, серед яких вільха, ліщина, верба, в’яз, осика, тополя, береза. У се- редній смузі ці дерева цвітуть приблиз-
но з другої половини березня до початку травня. Майже одночасно з ними цвітуть і хвойні дерева. Другий період – літній
пов’язаний з цвітінням лугових трав і низки бур’янів. До них належать: кульба- ба, амброзія, райграс, лисохвіст, костри- ця, тимофіївка лучна, курай поташевий, пирій тощо. Ці рослини починають своє цвітіння з першого тижня червня і про- довжують цвісти до початку липня. Тре- тій період загострень полінозу – осінній
коли цвітуть бур’яни (полин, золотар- ник, лобода тощо). Він припадає на перші тижні вересня і продовжується до пізньої осені. Варто пам’ятати, що терміни пил- кування зазначених рослин можуть від- різнятися залежно від регіону, щорічних змін кліматичних умов, екологічних про- блем тощо, а найчастіше спостерігаєть- ся перекриття сезонів пилкування. Тому діагностика причинного сенсибілізатора на підставі лише календарів пилкування вітрозапильних рослин дещо відносна. Ін- шим, не менш важливим фактом є те, що внаслідок незначних розмірів, алерген- ний пилок повітряними масами може пе- реноситись на значні відстані і викликати сенсибілізацію у тих регіонах, де кон- кретна рослина не проростає. Крім того, за даними наукової літератури та наши- ми спостереженнями, пацієнти з моно- чи олігосенсибілізацією трапляються вкрай рідко, особливо серед дорослих, у яких полісенсибілізація призводить до значних діагностичних труднощів [1].
Отож, компонентна діагностика для пацієн- тів з пилковою алергією необхідна, водно- час, для інтерпретації результатів молеку- лярних досліджень, потрібний структурний підхід [5].
Точна ідентифікація значимих сенсибілі- заторів у пацієнтів з моно- чи олігосен- сибілізованих до пилку, без перекриття сезонів пилкування, досягається за допо- могою традиційної діагностики з викорис- танням цільних екстрактів алергенів. У більшості випадків пацієнти сенсибілізо- вані до головних (мажорних) компонентів пилків (наприклад, Ole e 1, Bet v 1, Phl p 1, Phl p 5). Однак це правило не працює у місцях з високим алергенним наванта- женням, наприклад, у випадку пилку оли- ви в середземноморських країнах, де Ole e1 і Ole e 9 зазвичай вважають мінорни-
Огляд Review
ми алергенами і можуть бути основними сенсибілізаторами [13]. Відтак, при при- значенні АІТ у місцях з високим ступенем сенсибілізації до «мінорних алергенів» молекулярна діагностика може бути вкрай важливою, оскільки комерційні екстракти для імунотерапії стандартизовані лише для мажорних алергенів. Отже, пацієнти, сенсибілізовані лише до мінорних алерге- нів, швидше за все, не зможуть отримати достатньої кількості алергену для успіш- ного результату імунотерапії алергеном. Можливі й гірші наслідки – у пацієнтів мо- жуть виникати побічні реакції при висо- кій концентрації цих мінорних алергенів в екстракті [7].
У недавніх клінічних дослідженнях вияви- ли, що АІТ екстрактом пилку трав з одним алергеном безпечна й ефективна у полі- та моносенсибілізованих пацієнтів [4]. Це свідчить про те, що екстракт алергену, який використовували для АІТ, підходить для найбільш значущої сенсибілізації па- цієнта. CRD допомагає отримати інфор- мацію про сенсибілізацію пацієнта, щоб вибрати екстракт для АІТ, що підтримує концепцію «терапії на підставі компонен- тів алергенів». Призначення АІТ буде обу- мовленим, якщо підтверджена сенсибіліза- ція до видоспецифічних алергенів, тоді як при селективному розпізнанні перехрес- но-реактивних алергенів, зокрема, профі- лінів або CCD – призначення АІТ сумнівне [8]. Вважається, що перехресно-реактивні алергени мають обмежене клінічне зна- чення, їхній кількісний вміст в екстрактах зазвичай не оцінюється. Також у випад- ку сенсибілізації до «сирого» екстракту (шкірні прик-тести і/або позитивний тест на специфічні IgE) призначення АІТ спірне за умов, якщо відповідь на всі компоненти негативна, оскільки екстракти, швидше за все, не будуть містити сенсибілізуючі мо- лекули.
У підтвердження важливості призначення імунотерапії на підставі компонентної діа- гностики у трьох недавніх проспективних дослідженнях популяцій дорослих і дітей було виявлено, що результати з викорис- танням компонентних досліджень внесли зміни до попередньо призначеної АІТ при- близно в половини пацієнтів [3, 9].
Отож, мета нашого дослідження – проде-
монструвати практичне рішення вибору ефективної терапевтичної тактики на під- ставі компонентних досліджень у пацієнтів з пилковою алергією.
«Euroimmun» згідно з інструкцією фір- ми-виробника. Для визначення рівнів спе- цифічних антитіл класу IgE використо- вували Immuno CAP (Thermo Scientific, Uppsala, Швеція) відповідно до рекомен- дацій заводу-виробника. Визначали п’ять маркерних алергенів істинної сенсибіліза- ції до пилку полину (nArt v 1, rArt v 3), амброзії (rAmb a 1) і трав (rPhl р 1, rPhl р 5), а також дві перехресно-реактивні мо- лекули профіліну rPhl p 12 і полькальцину rPhl p 7, відповідаючи за перехресні реак- ції між пилками різних джерел (у тім числі трав і бур’янів) [6]. Рівні sIgE> 0,35 KU/l вважалися позитивними.
Огляд Review
На підставі серологічного визначення IgE до істинних компонентів полину (Art v 1, Art v 3), амброзії (Amb а 1) і тимофіївки лу- гової (Phl р 1, Phl р 5), у цих же пацієнтів були отримані результати, які відрізнялись від даних шкірних тестів. Одночасна сенси- білізація до алергенів пилків полину, амб- розії та тимофіївки лугової, яка виявлялась у 50% пацієнтів при проведенні шкірних тестів, не була підтверджена на молекуляр- ному рівні. Натомість, у 20% осіб виявлено сенсибілізацію до полину та амброзії, 30%
моносенсибілізацію до полину, а у 20% – моносенсибілізацію до алергенів пилку амб- розії. У більшості (70%) пацієнтів з моно- сенсибілізацією до алергенів пилку бур’янів визначено специфічні IgE до Art v 1 і/чи Art v 3, і/чи Amb а 1.
Результати нашого компонентного дослі- дження мають регіональні особливості, які передусім залежали від клімато-гео- графічних умов регіону. За нашими бага- торічними спостереженнями, найчастіше серед пацієнтів, чутливих до пилку бур’я- нів, виявлялась сенсибілізація до полину, який поширений на всій території Украї- ни. Оскільки Західна Україна є частиною Європейського континенту, поширеність сенсибілізації до цього бур’яну подібна до низки європейських країн. Зокрема, полин (Mugwort) є важливою причиною алергії серед мешканців Німеччини та Іта- лії, де сенсибілізація до нього становила 23% і 17%, відповідно. На півночі Франції Mugwort є третьою найважливішою причи- ною полінозу в дітей після трав і Plantago,
а відсоток сенсибілізованих – 21%. Щодо Польщі, яка межує з Західною Україною, то дослідження виявили, що чутливість до Mugwort становила 82,9% [9, 10].
Амброзія полинолиста (Ragweed) родом з Північної Америки. Відтак пилок Ragweed вважається ключовим алергеном у фор- муванні клінічної симптоматики пацієнтів Вашингтона, штат Колумбія, Тусона, штат Арізона і Тулса, штат Оклахома. В меш- канців Чикаго чутливість до амброзії була на 45% більшою, ніж до пилку всіх інших бур’янів. У Європі тяжкість проявів алергії, яка пов’язана з сенсибілізацією до амбро- зії, залежала від географічного регіону. Се- ред 507 дітей з астмою, віком від 1 до 17 років з центрального регіону Італії, лише у 5,9% осіб виявили специфічні IgE до різних видів Ragweed. У Франції, у долині Rhоne, серед 646 дорослих виявили 5,4% осіб, які симптоматично реагували на пилок амбро- зії, тоді як у 5,9% досліджуваних виявили специфічні IgE до цього пилку. У півден- ній частині Швейцарії серед 503 пацієнтів з пилковою алергією у 17% осіб виявлена чутливість до амброзії [10].
Розповсюдження Амброзії полинолистої на території України почалось з 60-70 ро- ків минулого століття з Криму. На тери- торії Західної України амброзія з’явилась понад 20 років, її ареал швидко збільшу- ється. Як свідчать результати наших до- сліджень і кількарічні спостереження, прихована сенсибілізація до амброзії все частіше трапляється у мешканців західних областей України. Однак найбільш поши- реною є сенсибілізація до трав , зокрема до Тимофіївки лугової. Тому хибнопози- тивні результати шкірних прик-тестів у досліджуваних пацієнтів, що вказували на ко-сенсибілізацію до трав і бур’янів, мож- на пояснити наявністю sIgE до перехрес- но-реактивних маркерів профіліну Phl р 12 і полкальцину – Phl р 7.
Отже, з’ясовано, що на підставі шкірно- го прик-тестування та молекулярної діа- гностики лікар приймає принципово різне рішення щодо вибору екстрактів для про- ведення алергенспецифічної імунотерапії. Згідно з результатами шкірного прик-тесту- вання, 50% пацієнтів могли б отримати АІТ двома різними екстрактами алергенів «Су- міш бур’янів» і «Суміш трав». На підставі
Огляд Review
молекулярних досліджень з’ясувалось, що жодному з цих пацієнтів така комбінація не підходить (20% осіб мали істинну сенсибі- лізацію до алергенів пилку трав, у тім числі маркер перехресно-реактивних молекул, 30% були сенсибілізованими істинними алергенами полину і/або амброзії). Оскіль- ки діагностика на підставі шкірних прик- тестів була менш точною, ніж проведені молекулярні дослідження для ідентифікації істинних джерел алергенів, оптимальний вибір тактики АІТ такому контингенту паці- єнтів було розроблено на підставі молеку- лярних досліджень.
Пацієнтам з виявленими компонентами трав – Phl p 1/ Phl p 5 (+), Phl p 7/ Phl p 12 (±) запропоновано АІТ екстрактом пилку трав.
Пацієнтам з виявленими компонентами амброзії - Amb a 1 (+), Art v 1/Art v 3 (-) запропоновано АІТ екстрактом пилку амброзії.
Пацієнтам з виявленими мажорними компонентами пилків амброзії - Amb a 1 (+) і полину – Art v 1/Art v 3 (+) за- пропоновано АІТ екстрактами пилків ам- брозії та полину.
Пацієнтам з виявленими компонентами полину – Amb a 1 (-), Art v 1/Art v 3 (+)
запропоновано АІТ екстрактом пилку полину.
Пацієнтам з виявленими лише мінорними компонентами трав – Phl p 1/ Phl p 12 (+) екстракт пилку трав не рекомендовано.
Пацієнтам з пилковою алергією, особли- во полісенсибілізованим, треба обов’яз- ково провести компонентну алерго- діагностику для правильного вибору тактики лікування, корекції терапії на етапі спостереження за пацієнтом і оцін- ки її ефективності.
Компонентне визначення сенсибілізую- чого профілю згідно з Консенсусом з мо- лекулярної алергодіагностики та висока чутливість цього методу допомагає ви- явити істинний білок, який є першопри- чиною виникнення алергії та призначити етіотропну алергенспецифічну імуноте- рапію саме тим алергеном, до якого ви- явлена сенсибілізація.
У лікуванні пацієнтів важливо вико- ристовувати стандартизовані за актив- ністю алергени, які контрольовані на на- явність мажорних компонентів, що дає змогу досягнути максимально високого ефекту лікування.
Asam C, Hofer H, Wolf M, Aglas L, Wallner M. Tree pollen allergens – an update from a molecular perspective. Allergy. 2015;70(10):1201-1211.
Canonica GW, Ansotegui IJ, Pawankar R, Schmid-Grendelmeier P, van Hage M, Baena-Cagnani CE, Melioli G, Nunes C, Passalacqua G, Rosenwasser L, Sampson H, Sastre J, Bousquet J, Zuberbier T, WAO-ARIA-GA2LEN Task Force: Allen K, Asero R, Bohle B, Cox L, de Blay F, Ebisawa M, Maximiliano- Gomez R, Gonzalez-Diaz S, Haahtela N, Holgate S, Jakob T, Larche M, Maria Matricardi P, Oppenheimer J, K Poulsen L, E Renz H, Rosario N, Rothenberg M, Sanchez-Borges M, Scala T, Valenta A WAO-ARIA- GA2LEN consensus document on molecular-based allergy diagnostics. World Allergy Organ Journal. 2013;6(1):1-17.
Letrán A, Espinazo M, Moreno F. Messurement of IgE to pollen allergen components is helps in selecting patients for immunotherapy. An Allergy Asthma Journal. 2013;11:293-29
Movérare R, Larsson H, Carlsson R, Holmquist I. Mugwort-sensitized individuals from North Europe, South Europe and North America show different IgE reactivity patterns. International Archives of Allergy and Immunol 2011;154:164-172.
Niederberger V. Allergen-specific immunotherapy. Immunology Lett2009;122:131-133.
Oberhuber C, Ma Y, Wopfner N, Gadermaier G, Dedic A, Niggemann B, Maderegger B, Gruber P, Ferreira F, Scheiner O, Hoffmann-Sommergruber K. Prevalence of IgE-binding to Art v 1, Art v 4 and Amb a 1 in mugwort-allergic patients. International Archives of Allergy and Immunol 2008;145:94-101.
Panzner P, Vachová M, Vítovcová P, Brodská P, Vlas T. A comprehensive analysis of middle-European molecular sensitization profiles to pollen allergens. International Archives of Allergy and Immunol 2014;164:74-82.
Pichler U, Hauser M, Wolf M, Bernardi ML, Gadermaier G, Weiss R, Ebner C, Yokoi H, Takai T, Didierlaurent A, Rafaiani C, Briza P, Mari A, Behrendt H, Wallner M, Ferreira F. Pectate lyase pollen allergens: sensitization profiles and cross-reactivity pattern. Public Library of Science One. 2015;10:e0120038.
Огляд Review
Sastre J, Landivar ME, Ruiz-García M, Andregnette-Rosigno MV, Mahillo I. How molecular diagnosis can change allergen-specific immunotherapy prescription in a complex pollen area. Allergy. 2012;67:709- 711.
Sastre J. Molecular diagnosis in allergy. Clinical and Experimental Allergy. 2010;40:1442-14
Stemeseder T, Hemmer W, Hawranek T, Gadermaie Marker allergens of weed pollen – basic considerations and diagnostic benefits in the clinical routine: part 16 of the series molecular allergology. Allergo Journal International. 2014;23:274-280.
Valenta R, Lidholm J, Niederberger V, Hayek B, Kraft D, Grönlund H. The recombinant allergen- based concept of component-resolved diagnostics and immunotherapy (CRD and CRIT). Clinical and Experimental Allergy. 1999;29:896-904.
Wahl P, Roig J, Wimmel M, Canejero A. In vitro investigation of cross-reactivity between Olea europea L. (OE), Syringa vulgaris L. (SV) and Fraxinus excelsior L. (FE) pollens. Allergу. 1992;47:185.
Стаття надійшла 12.06.2018
Після допрацювання 17.07.2018
Прийнята до друку 8.08.2018