image

Огляд Review


УДК 616.311.2+616.314.17+616.314.19)-002-003.9


СУЧАСНІ АСПЕКТИ РОЛІ ГЛІКОЗАМІНОГЛІКАНІВ ЕКСТРАЦЕЛЮЛЯРНОГО МАТРИКСУ У РОЗВИТКУ ГЕНЕРАЛІЗОВАНОГО ПАРОДОНТИТУ ТА ПЕРЕБІГУ ПРОЦЕСІВ РЕПАРАЦІЇ


Олеся Годована


Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, Україна, ohodovana@gmail.com


За останні десятиліття поширеність захворювань тканин пародонта, зокрема генералізова- ного пародонтиту, збільшилась до 98,5%. Розкриття причинно-наслідкових зв’язків розвит- ку запальних і дистрофічно-запальних захворювань пародонта є актуальною проблемою су- часної стоматології. З’ясовано, що структуру тканин пародонта підтримують сульфатовані та несульфатовані глікозаміноглікани (ГАГ). У кістковій тканині альвеолярних відростків група сульфатованих глікозаміногліканів (сГАГ) представлена хондроїтинсульфатами, дерматан- сульфатом, кератансульфатом і гепарансульфатом. У невеликій кількості є гіалуронова кис- лота, яка належить до несульфатованих глікозаміногліканів. Активну роль сГАГ відіграють у процесах загоєння пародонта: 1) пригнічення синтезу ліпідів; 2) пригнічення активності протеолітичних ферментів; 3) пригнічення синергічної дії ферментів і кисневих радикалів;

4) зниження біосинтезу медіаторів запалення за рахунок маскування вторинних антигенних детермінант і пригнічення хемотаксису; 5) пригнічення апоптозу; 6) побудова колагенових волокон; 7) регуляція проліферації клітин; 8) регуляція біосинтезу компонентів міжклітин- ного матриксу; 9) поліпшення процесів мікроциркуляції; 10) перебудова у структурах про- теогліканів; 11) регуляція хондро– й остеогенезу.


У сучасній пародонтології найперспективнішими вважають підходи з застосуванням природ- них регуляторів фізіологічних і патологічних процесів, які позбавлені будь-якої токсичної дії на клітини та тканини. Саме таким перспективним агентом є препарати на основі сульфа- тованих і несульфатованих ГАГ. У літературі подано узагальнене формулювання основних механізмів дії глікозаміногліканів пародонтальних структур, що є актуальним та потребує продовження дослідження.


Ключові слова: тканини пародонта, компоненти міжклітинної речовини, загоєння.

image

Огляд Review


CURRENT ASPECTS OF THE ROLE OF GLYCOSAMINOGLYCANS OF THE EXTRACELLULAR MATRIX IN THE DEVELOPMENT OF GENERALIZED PERIODONTITIS AND THE COURSE OF REPAIR PROCESSES


Olesya Hodovana


Danylo Halytsky Lviv National Medical University Lviv, Ukraine, ohodovana@gmail.com


The prevalence of periodontal disease, in particular of generalized periodontitis, has increased up to 98.5% over the past decades. The topical issue of modern dentistry is to find the cause-effect relations of the development of inflammatory and dystrophic inflammatory periodontal diseases. It has been established that sulfated and non-sulfated glycosaminoglycans (GAGs) support the structure of periodontal tissues. The group of sulfated glycosaminoglycans (sGAGs) is represented in the bone tissue of the alveolar ridges by chondroitin sulfates, dermatan sulfate, keratan sulfate and heparan sulfate. Hyaluronic acid, which belongs to non-sulfated glycosaminoglycans, is present in a small amount.


The role of biofilm proteinase is important in the pathogenesis of gingivitis and periodontitis, when the activity of acidic and faintly acid proteinases of dental deposits and gum tissues increases 4-5 times. This process is accompanied by degradation of glycoproteins and other proteins of periodontal tissues. The enzymes of beta-glucuronidase, hyaluronidase, beta-N- Acetylhexosaminidase and chondroitin sulfatase are actively involved in the cleavage of acid glycosaminoglycans and glycoproteins of the intercellular substance, periodontal cell membranes, and thus the destruction of circular ligament and periodontal tissues in general.


Healing, as a complex dynamic process, is implemented with the inclusion of soluble mediators, blood cells, components of the extracellular matrix and resistant cells involved in recovery and tissue integration. Therefore, the role of GAGs in the processes of periodontal healing is active: 1. Inhibition of synthesis of lipids; 2. Inhibition of activity of proteolytic enzymes; 3. Inhibition of synergistic effect of enzymes and oxygen radicals; 4. Reduction of biosynthesis of inflammation mediators due to masking of secondary antigenic determinants and inhibition of chemotaxis; 5. Inhibition of apoptosis;

  1. Construction of collagen fibers; 7. Regulation of cell proliferation; 8. Regulation of biosynthesis of the intercellular matrix components; 9. Improvement of microcirculation processes; 10. Rearrangement in structures of proteoglycans; 11. Regulation of chondro- and osteogenesis. The references present a generalized formulation of the main mechanisms of effect of periodontal structures glycosaminoglycans, which is relevant and requires further studying.


    Key words: periodontal tissue, components of intercellular substance, healing.


    Серед захворювань тканин пародонта провід- ні позиції займає генералізований пародонтит (ГП), який є актуальною проблемою сучасної стоматології з огляду на його високу поши- реність, складність патогенезу і нетривалу ефективність більшості лікувальних заходів (Beloklitskaia and Pavlenko, 2013; Danylevskyi et al., 2008; Malyi and Antonenko, 2013; Ma- zur, 2012; Chumakova, 2010; Zabolotnyi et al., 2011) [2, 8, 25, 28, 6, 46]. За даними різних досліджень, поширеність захворювань паро- донта сьогодні сягає 90-98,5% (Genco and Williams, 2010; Kinane and Mombelli, 2012) [9,

    22]. Понад 50% населення мають симптоми пародонтиту І-II ступеня важкості, а більше

    Generalized periodontitis (GP) occupies the leading positions among the periodontal dis- eases, which is the relevant issue of modern dentistry given its high prevalence, complexi- ty of pathogenesis and the short-term efficacy of most medical interventions (Beloklitskaia and Pavlenko, 2013; Danylevskyi et al. 2008; Malyi and Antonenko, 2013; Mazur, 2012;

    Chumakova, 2010; Zabolotnyi et al., 2011)

    [2, 8, 25, 28, 6, 46]. According to various studies, the prevalence of periodontal disease today amounts to 90-98.5% (Genco and Wil- liams, 2010; Kinane and Mombelli, 2012) [9, 22]. More than 50% of the population have symptoms of I-II severity degree periodonti-

    image

    Огляд Review


    як 10% осіб страждають на III ступінь генера- лізованого пародонтиту (Malyi and Antonenko, 2013) [26]. Результати статистично достовір- них досліджень свідчать про те, що поши- реність захворювань тканин пародонта се- ред дорослого населення України становить 85-96%, а найвищий рівень захворюваності припадає на вік 35-44 роки та 15-19 років (Beloklitskaia and Pavlenko, 2013; Khomenko et al., 2006; Chumakova, 2007) [ 2, 21, 7].


    За останні десятиліття збільшилась кіль- кість фундаментальних праць вітчизняних і закордонних авторів, які присвячені з’ясу- ванню причинно-наслідкових зв’язків роз- витку запальних і дистрофічно-запальних захворювань тканин пародонта за участю інфекційних, імунних, спадкових, травма- тичних та інших агентів на тлі анатомо-то- пографічної специфіки тканин порожнини рота (Biloklytska et al., 2004; Danylevskyi et al., 2008; Persson, 2008, Hodovana, 2009,

    Zabolotnyi et al., 2011) [3, 8, 31, 15, 46]. Проте у вітчизняній літературі недостатньо уваги приділено вивченню ролі окремих компонентів міжклітинного матриксу кіст- кової тканини пародонта у нормі, у патоло- гічному стані та на етапах загоєння. Нечис- ленні дослідження зарубіжних авторів, які проведено у напрямі вивчення перебігу ме- таболічних процесів в органічному матрик- сі кісткової тканини, зокрема одного з його компонентів – протеогліканів, що забезпе- чують консолідацію колагенових волокон та їхній зв’язок із кристалами мінералів (Bar- told, 1990; Chen et al., 2004; Grzesik et al., 2002; Iozzo, 1998; Jones et al., 2000; Pins et

    al., 1997) [1, 5, 14, 18, 20, 32].


    Структура екстрацелюлярного матриксу тканини пародонта, як складна мережа у вигляді напіврідкого в’язкого гелю, скла- дається головно з колагенових білків, про- теогліканів і глікопротеїнів. В утворенні цього матриксу беруть участь фібробласти, хондробласти, остеобласти, одонтобласти, цементобласти та ін. Заразом матрикс мі- стить молекули, які володіють здатністю утворювати комплекси. Відтак спеціалізова- ною формою позаклітинного матриксу тка- нин у нормі є базальна мембрана, яка ут- ворює дискретну структуру, що відмежовує одну клітинну верству від іншої (Graber et al., 1999; Hodovana, 2009; Kordiiak, 2011)

    [12, 15, 24].

    tis, and more than 10% of people suffer from III degree generalized periodontitis (Malyi and Antonenko, 2013) [26]. The results of statis- tically reliable studies indicate that the preva- lence of periodontal diseases among the adult population of Ukraine constitutes 85-96%, and the highest incidence accounts for the age of 35-44 years and 15-19 years (Beloklitskaia and Pavlenko, 2013; Khomenko et al., 2006; Chumakova, 2007) [2, 21, 7].


    The number of fundamental works of domes- tic and foreign authors has increased over the past decades. They deal with establish- ing cause-effect relations of inflammatory and dystrophic inflammatory diseases of periodon- tal tissues with the participation of infectious, immune, hereditary, traumatic and other agents, against the background of anatomi- cal and topographical specificity of oral tissues (Biloklytska et al., 2004; Danylevskyi et al., 2008; Persson 2008; Hodovana, 2009; Zabo-

    lotnyi et al., 2011) [3, 8, 31, 15, 46]. However, not enough attention is paid in the domestic literature to the study of the role of individual components of the intercellular matrix of peri- odontal bone tissue under normal conditions, under pathological conditions and at the stag- es of healing. A few studies of foreign authors are conducted in the direction of studying the course of metabolic processes in the organic matrix of bone tissue, in particular of one of its components - proteoglycans, which ensure consolidation of collagen fibers and their con- nection with mineral crystals (Bartold, 1990; Chen et al., 2004; Grzesik et al., 2002; Iozzo, 1998; Jones et al., 2000; Pins et al., 1997) [1,

    5, 14, 18, 20, 32].


    The structure of extracellular matrix of periodontal tissue, as a complex network in the form of a semi-liquid cohesive gel, consists mainly of collagen proteins, pro- teoglycans and glycoproteins. Fibroblasts, chondroblasts, osteoblasts, odontoblasts, cementoblasts, etc. are involved in the for- mation of this matrix. At the same time, the matrix contains molecules that can form complexes. Thus, a specialized form of the extracellular matrix of tissues is a base- ment membrane under normal conditions, which forms a discrete structure that sepa- rates one cell layer from another (Graber et al., 1999; Hodovana, 2009; Kordiiak, 2011)

    [12, 15, 24].

    image

    Огляд Review


    Основу екстрацелюлярного матриксу ста- новить сім’я колагенових білків, яка на- лежить до глікопротеїнів і містить залиш- ки гліцину, проліну та гідроксипроліну. Будь - які порушення у синтезі колагено- вих білків у тканинах пародонта клінічно проявляються у вигляді таких ознак запа- лення – набряк і кровоточивість ясен, що супроводжують формування пародонталь- них кишень, появу гноєтечі і у підсумку – виникнення рухомості зубів та випадіння. Серед причин, які зумовлюють появу та- них змін, є різні аутоімунні стани, генетич- ні дефекти, дефіцит аскорбінової кислоти, іонів Cu2+ та багато інших (Giannobile et al., 1993; Graber et al., 1999; Hodovana, 2009;

    Kinane and Mombelli, 2012; Persson, 2008)

    [10, 12, 15, 22, 31].


    Поряд із колагеновими білками у міжклітин- ному матриксі наявні і неколагенові – ела- стин, глікопротеїни, протеоглікани та ін. Глікопротеїни – це складні білки, до складу яких входить вуглеводний компонент. Білок у цих сполуках є своєрідною основою, до якої дуже міцно приєднані вуглеводні (гліканові) ланцюги. Відповідно до особливостей хіміч- ної будови глікопротеїни можна поділити на істинні (правдиві) глікопротеїни і протео- глікани (глікозамінопротеоглікани). Головна різниця між ними полягає у тому, що вугле- водні угруповання істинних глікопротеїнів мають зазвичай 15-20 моносахаридних ком- понентів, які не утворюють повторюваних олігосахаридних фрагментів, тоді як у проте- огліканів ці угруповання побудовані з дуже великої кількості одиниць, що повторюються і здебільшого мають своєрідний дисахарид- ний характер. Найчастіше такий дисахарид містить глюкозамін або галактозамін у суль- фатованому чи несульфатованому вигляді й уронову кислоту (глюкуронову чи ідуроно- ву) (Jackson et al., 1991; Rees et al., 2002; Sugahara and Kitagawa, 2000) [19, 34, 41].


    Серед численних функцій глікопротеїнів ви- діляють:

    1. функцію вибіркової взаємодії, високо- специфічного впізнавання, наприклад, кліти- на-клітина; вірус-клітина; бактерія-клітина; гормональні рецептори. До складу поверхне- вих мембран разом з іншими компонентами входять глікопротеїни, які беруть участь у дуже тонких процесах біологічного впізнавання та міжклітинної взаємодії, виконуюючи роль ре- цепторних систем для певних сполук і клітин;

The basis of the extracellular matrix makes the family of collagen proteins belonging to glyco- proteins and containing the residues of glycine, proline and hydroxyproline. Any disturbanc- es in the synthesis of collagen proteins in the periodontal tissues are clinically manifested, in the first place, in the form of signs of inflamma- tion, such as edema and bleeding gum, which is accompanied by the formation of periodontal pockets, the appearance of purulent discharge and, as a consequence, the emergence of tooth loosening and their loss. Among the reasons that trigger the appearance of these changes are various autoimmune conditions, genetic deficits, deficiency of ascorbic acid, Cu2+ ions, and many others (Giannobile et al., 1993; Graber et al., 1999; Hodovana, 2009; Kinane and Mombelli,

2012; Persson, 2008) [10, 12, 15, 22, 31].


Along with collagen proteins the intercellular matrix also contains non- collagen ones - elas- tin, glycoproteins, proteoglycans, and others. Glycoproteins are complex proteins, which include the carbohydrate component. The pro- tein in these compounds is a peculiar basis, to which the hydrocarbon (glycan) chains are very firmly attached. In accordance with the peculiarities of the chemical structure, glyco- proteins can be divided into genuine (true) glycoproteins and proteoglycans (glycosami- noproteoglycans). The main difference be- tween them is that the carbohydrate group- ings of true glycoproteins typically have 15-20 monosaccharide components that do not form repeated oligosaccharide fragments, while in proteoglycans these groupings are made of a very large number of repeated units, which, basically, have a peculiar disaccharide na- ture. Most typically this disaccharide contains glucosamine or galactosamine in sulfated or non-sulfated form and uronic acid (glucuronic or iduronic acid) (Jackson et al., 1991; Rees et al., 2002; Sugahara and Kitagawa, 2000) [19, 34, 41].


Among the numerous functions of glycoproteins there are:

  1. function of selective interaction, high- ly specific recognition, for example: cell-cell; virus-cell; bacteria-cell; hormonal receptors. The outer membranes, along with other com- ponents, include glycoproteins that take part in the very fine processes of biological recog- nition and cell-to-cell cooperation, acting as the receptor systems for certain compounds and cells;

    image

    Огляд Review


  2. транспортну функцію (чимало глікопро- теїнів, які циркулюють у кров’яному руслі люди- ни і є транспортними білками; вони транспор- тують гідрофобні речовини та іони металів);

  3. каталітичну функцію (вуглеводний компонент було знайдено у складі деяких ферментів, наприклад, ентерокінази, пе- роксидази, глікозидази, гідролази, холіне- стерази сироватки);

  4. структурно-механічну функцію (на-

    дання тканинам еластичності);

  5. гідроосмотичну й іонорегулювальну функцію (іонообмінна активність зумовлює їхню здатність у розподілі ряду катіонів у спо- лучній тканині; наприклад, накопичення каль- цію в осередках осифікації пов’язане з одно- часним накопиченням хондроїтин-сульфатів, які активно фіксують катіони кальцію. Така функція зв’язування екстрацелюлярної води та регуляція процесів дифузії також, значною мірою, залежить від їхніх властивостей).


Серед глікопротеїнів кісткової тканини паро- донта важлива роль відведена остеонекти- ну, остеопонтину, кістковому сіалопротеїну, кістковому кислому глікопротеїну-75, Gla- білкам: остеокальцину та матриксному Gla- білку. Білки мінералізованих тканин паро- донта становлять основу для прикріплення мінералів і визначають процеси мінераліза- ції. Особливістю таких білків є наявність за- лишків фосфосерину, глутамату й аспарта- ту, що здатні зв’язувати Са2+ і брати участь в утворенні кристалів апатиту на початковому етапі. Інша особливість полягає у наявності вуглеводів і послідовності амінокислотних залишків арг-глі-асп у первинній струк- турі білків, що забезпечує їхнє зв’язування з клітинами та білками, які формують екстра- целюлярний матрикс. Остеонектин – гліко- протеїн, який у великій кількості наявний у мінералізованій частині тканин пародонта. Білок синтезується остеобластами, фібробла- стами, одонтобластами, у невеликій кількості хондроцитами та ендотелійними клітинами. В N-кінцевій ланці остеонектину розташова- на значна кількість негативно заряджених амінокислот, а також простежується до 12 ділянок зв’язування Са2+, який входить до складу гідроксиапатиту. Через вуглеводний компонент остеонектин зв’язується з колаге- ном I типу. Заразом остеонектин не тільки за- безпечує взаємодію компонентів матриксу, а й регулює проліферацію клітин, бере участь у численних процесах на етапі розвитку та дозрівання мінералізованих тканин. Остео-

  1. transporting function (many glycopro- teins circulating in the human bloodstream are transport proteins; they transport hy- drophobic substances and metal ions);

  2. catalytic function (the carbohydrate component was found in some enzymes, for example, enterokinase, peroxidase, glycosi- dase, hydrolase, cholinesterase serum);

  3. structural and mechanical function (providing elasticity to tissues);

  4. hydroosmotic and ion-regulating func- tion (ion-exchange activity determines their ability to distribute a number of cations in the connective tissue, for example, accumulation of calcium in the foci of ossification is due to the simultaneous accumulation of chondroi- tin-sulfates that actively capture calcium cat- ions. This function of extracellular water bind- ing and regulation of diffusion processes also depends, to a large extent, on their proper- ties).


Osteonectin, osteopontin, bone sialoprotein, bone acid glycoprotein-75, Gla proteins: osteocalcin and matrix Gla protein play an important role among glycoproteins of peri- odontal bone tissue. Proteins of mineral- ized periodontal tissues form the basis for attachment of minerals and determine the processes of mineralization. The peculiarity of these proteins is the presence of residues of phosphoserine, glutamate and aspartate that can bind Са2+ and thus participate in the formation of apatite crystals at the ini- tial stage. Another feature is the presence of carbohydrates and the sequence of amino acid residues Arg-Gly-Asp in the primary structure of proteins, which ensures their binding to the cells and proteins that form the extracellular matrix. Osteonectin is a glycoprotein, which is present in large quan- tities in the mineralized part of periodontal tissues. The protein is synthesized by osteo- blasts, fibroblasts, odontoblasts, in a small amount by chondrocytes and endothelial cells. In the N-terminal chain of osteonectin there is a significant amount of negative- ly charged amino acids, and up to 12 sites of Са2+ binding can also be traced, which is a part of the hydroxyapatite. Osteonec- tin binds to type I collagen via the carbohy- drate component. At the same time, osteo- nectin not only provides for the interaction of matrix components, but also regulates cell proliferation, participates in numerous processes at the stage of development and

image

Огляд Review


понтин – білок, який містить декілька по- вторів, збагачених аспаргіновою кислотою, які надають йому здатності зв’язуватися з кристалами гідроксиапатиту. Середня части- на молекули містить послідовність арг-глі- асп, що відповідає за прикріплення клітин. Цей білок відіграє провідну роль у побудові мінералізованого матриксу, взаємодії клітин і матриксу, у транспорті неорганічних іонів. Кістковий сіалопротеїн – специфічний білок мінералізованих тканин, який скла- дається з вуглеводів і зазнає численних модифікацій у реакціях сульфатування ти- розину. У складі кісткового сіалопротеїну визначається до 30% фосфорильованих залишків серину та повторюваної послідов- ності глутамінової кислоти, що беруть участь у зв’язуванні Са2+. Кістковий сіалопротеїн виявлений в усіх мінералізованих компонен- тах пародонта (кісткова тканина, дентин, цемент кореня), зокрема в гіпертрофованих хондроцитах і остеокластах та відповідає за прикріплення клітин і мінералізацію матрик- су. Кістковий кислий глікопротеїн-75


Протеоглікани, зокрема версікан, біглікан, декорин і синдекан, у великій кількості представлені у тканинах пародонта (цемен- ті кореня, дентині та пульпі зуба, періодон- тальній зв’язці, компактній чаcтині альве- оли, слизовій ясен) (Gotte, 2003) [11]. У зв’язуванні протеогліканів зі специфічними білками головна роль належить молекулам глікозаміногліканів. Глікозаміноглікани (ГАГ), які належать до гетерополісахари- дів, представлені у вигляді лінійних структур та побудовані з дисахаридних одиниць, які повторюються. Молекула дисахариду скла- дається з уронової кислоти й аміносахару, аміногрупа якого зазвичай ацетильована. Наявність сульфатних і карбоксильних груп у ГАГ наділяє їх великим негативним зарядом та здатністю зв’язувати воду. Завдяки висо- кій щільності негативного заряду на їхній поверхні, вони зв’язують катіони Ca2+, Na+, K+ і беруть участь у мінеральному обміні. Стуктуру тканин пародонта підтримують такі сульфатовані ГАГ: хондроїтин-4-сульфат, хондроїтин-6-сульфат, дерматансульфат,

damaged (bone tissue of the alveolus, gingi- val mucosa, periodontal ligament, tooth pulp) under the influence of the endothelial growth factor, there is a rapid movement, an increase and differentiation of cells with activation of alkaline phosphatase. The endothelial growth factor also causes the expansion of the blood vessels, which is an important condition for maintaining blood flow in the tissues in case of inflammation. It increases the synthesis of in- terleukin-1, tumor necrosis factor, which have a significant effect on vasodilatation in patho- logical processes, which is accompanied by an increase in osmotic pressure, pain and irre- versible changes in tissues. The insulin-like growth factor has an autocrine and paracrine effect. Its participation in the rapid growth of cells, their differentiation and mineralization of tissues is permissible. The fibroblast growth factor is a family of structurally bound poly- peptides, represented by nine proteins with manifestations of heparin affinity. This growth factor causes vasodilatation, participates in the differentiation of fibroblasts in the forma- tion of a fibrous capsule around the focus of in- flammation. The platelet growth factor in- fluences numerous cells inducing the synthesis of alkaline phosphatase and proteoglycans in odontoblastic cells of the tooth pulp and peri- odontal bone tissue (Jones et al., 2000; Taylor and Gallo, 2006; Varki, 2009) [20, 44, 45].


Proteoglycans, in particular versican, bigly- can, decorin, and syndecan, are represented in large quantities in periodontal tissues (root cement, dentin and tooth pulp, periodontal ligament, compact part of alveolus, gingi- val mucosa) (Gotte, 2003) [11]. The main role in binding of proteoglycans with specific proteins belongs to molecules of glycosami- noglycans. Glycosaminoglycans (GAGs) belonging to heteropolysaccharides are pre- sented in the form of linear structures and are constructed from repeated disaccharide units. The disaccharide molecule consists of uronic acid and amino sugar, the amino group of which is usually acetylated. The presence of sulfated and carboxyl groups in GAGs give them a large negative charge and the abili- ty to bind water. Due to the high density of negative charge on their surface, they bind Ca2+, Na+, K+ cations, and thus participate in mineral metabolism. The following sulfat- ed GAGs support the structure of periodon- tal tissues: chondroitin 4-sulfate, chondroitin 6-sulfate, dermatan sulfate, keratan sulfate,

image

Огляд Review


кератансульфат, гепарансульфат і гіалуро- нова кислота, що належить до несульфато- ваних глікозаміногліканів (Giannobile et al., 1993; Moseley et al., 2002; Sukmanskyi and Horokhivskyi, 2009) [10, 30, 42].


У лікуванні захворювань тканин пародон- та увагу дослідників привертають препара- ти на основі хондроїтину сульфату, глюко- заміну гідрохлориду та гіалуронової кислоти. Завдяки своїм фізико-хімічним властиво- стям, зокрема здатності утворювати проте- огліканові агрегати, ці ГАГ здатні забезпе- чувати численні функції сполучної тканини:

1) трофічну – активний обмін речовин між кров’ю і тканинами; 2) бар’єрну – захист від зовнішніх подразників (модулювання функ- ціонального стану фагоцитів та імунокомпе- тентних клітин); 3) пластичну – репарація та заміщення дефектів (взаємодія з рецепто- рами клітинної поверхні, стимуляція міграції фібробластів і клітинної проліферації) (Jones et al., 2000; Iozzo and San Antonio, 2001; Ra- benstein, 2002) [20, 17, 33].


Вивчаючи вплив препаратів на основі ГАГ на дистрофічно-запальний процес у ткани- нах пародонта, з’ясовано, що глюкозаміну гідрохлорид є специфічним субстратом, здатним пригнічувати утворення суперок- сидних радикалів та ферментів, які зумов- люють ушкодження тканин (колагенази та фосфоліпази). Глюкозаміну гідрохлорид запобігає руйнівній дії глюкокортикоїдів на хондроцити та порушенню синтезу ГАГ, бере активну участь у побудові колагенових волокон і міжклітинного матриксу в цілому, стимулює проліферацію хондроцитів та ін- ших клітин сполучної тканини, підвищує їхню біосинтетичну активність, поліпшує судинну мікроциркуляцію. Заразом, глюко- заміну гідрохлорид проявляє антиоксидант- ну дію завдяки хімічній структурі молекули, якій притаманні висока реакційна здатність і превалювання відновних властивостей над окислювальними. Препарати на основі хон- дроїтину сульфату знижують активність ферментів, які руйнують сполучну тканину, відтак стимулюють процеси репарації, зни- жуючи активність запального процесу на ранніх його стадіях і сприяють зменшенню больової реакції (Klishov et al., 1990; Manton et al., 2007; Rees et al., 2002; Sugahara and Kitagawa, 2000; Taylor and Gallo, 2006) [23,

27, 34, 41, 44]. З’ясовано, що хондроїтину сульфат збільшує експресію OPG в остеоб-

heparan sulfate and hyaluronic acid, which belongs to non-sulfated glycosaminogly- cans (Giannobile et al., 1993; Moseley et al., 2002; Sukmanskyi and Horokhivskyi, 2009)

[10, 30, 42].


Medications based on chondroitin sulfate, glucosamine hydrochloride and hyaluronic acid attract the attention of the researchers in treatment of periodontal diseases. Due to their physical and chemical properties, in particular the ability to form proteoglycan aggregates, these GAGs can provide numer- ous functions of connective tissue: 1. tro- phic - an active metabolism between blood and tissues; 2. barrier - protection from ex- ternal stimuli (simulation of the functional state of phagocytes and immunocompetent cells); 3. plastic - repair and replacement of defects (interaction with cell surface recep- tors, stimulation of fibroblast migration and cell proliferation) (Jones et al., 2000; Iozzo and San Antonio, 2001; Rabenstein, 2002)

[20, 17, 33].


In the study of the influence of GAG-based medications on the dystrophic-inflammatory process in periodontal tissues, it has been es- tablished that glucosamine hydrochloride is a specific substrate capable of suppressing the formation of superoxide radicals and en- zymes that cause tissue damage (collagenases and phospholipases). Glucosamine hydrochlo- ride prevents the destructive effect of gluco- corticoids on chondrocytes and disruption of the GAG synthesis, actively participates in the construction of collagen fibers and the inter- cellular matrix in general, stimulates the pro- liferation of chondrocytes and other connec- tive tissue cells, increases their biosynthetic activity and improves vascular microcircula- tion. Moreover, glucosamine hydrochloride has antioxidant effect due to the molecule’s chemical structure, which has a high reactivi- ty and predominance of reparative properties over the oxidizing ones. Medications based on chondroitin sulfate, in turn, weaken the ac- tivity of enzymes that destroy the connective tissue, thus stimulate the repair processes, reducing the activity of inflammatory process at its early stages, and contribute to the re- duction of pain response (Klishov et al., 1990; Manton et al., 2007 Rees et al., 2002; Suga- hara and Kitagawa, 2000; Taylor and Gallo, 2006) [23, 27, 34, 41, 44]. Chondroitin sul- fate has been shown to increase the OPG ex-

image

Огляд Review


ластях субхондральної кісткової тканини, що викликає підвищення співвідношення OPG/RANKL і у підсумку знижує кісткову резорбцію (Smith et al., 1997; Varki et al., 2009) [38, 45].


У тканинах пародонта несульфатований ГАГ гіалуронова кислота утворює комплекси з білками та слугує біологічним цементом, за- повнюючи простір між клітинами. Вважають, що головна функція гіалуронової кислоти у сполучній тканині полягає у зв’язуванні води. Внаслідок такого сполучення міжклітинна речовина набуває характеру желеподібного матриксу, здатного «підтримувати» клітини. Важливу роль відіграє гіалуронова кислота і у регуляції проникності тканин. Сітка гіалуро- нової кислоти у вигляді гелю є своєрідним фільтром, яка затримує мікробні й інші великі молекули, що потрапляють до організму. Роз- рив глікозидних зв’язків у ланцюгах гіалуро- нової кислоти викликає її деполімеризацію. Внаслідок цього фільтрувальна система по- рушується, поміж клітини потрапляють різні молекули, у тім числі й великі, накопичується міжклітинна вода, яка утримується незруй- нованим полімером (розвивається набряк). У клітинах організму спеціальний фермент гіалуронідаза виділяється у міжклітинний простір та може підвищувати міжклітинну проникність. Тому гіалуронідазу називають фактором проникності. Деякі бактерії містять фермент типу гіалуронідази, що дає їм змогу проникати з кров’яного русла у міжклітинний простір (Giannobile et al., 1993; Jackson et al., 1991; Jones et al., 2000; McCulloch, 1994;

Moseley et .al., 2002) [10, 19, 20, 29, 30].


У патогенезі гінгівіту та пародонтиту важ- ливою є протеїназ біоплівка, коли актив- ність кислих і слабокислих протеїназ на- зубних відкладень і тканин ясен зростає у 4-5 разів. Такий процес супроводжу- ється деградацією глікопротеїнів та інших білків тканин пародонта (Kordiiak, 2011) [24]. Ферменти бета-глюкуронідаза, гіа- луронідаза, бета-N-ацетилгексозамінідаза та хондроїтинсульфатаза беруть актив- ну участь у розщепленні кислих ГАГ і глі- копротеїнів міжклітинної речовини, мемб- ран клітин пародонта, а відтак спонукають руйнування циркулярної зв’язки і тканин пародонта в цілому (McCulloch, 1994; Shy- robokov et al., 2003) [29, 37]. Деградація компонентів екстрацелюлярного матриксу та деструкція тканин пародонта спричи-

pression in osteoblasts of subchondral bone tissue, which causes an increase of the OPG/ RANKL ratio and, as a result, reduces bone resorption (Smith et al., 1997; Varki et al., 2009) [38, 45].


In periodontal tissues, the non-sulfated GAG - hyaluronic acid forms complexes with proteins and serves as biological ce- ment, filling the space between cells. The main function of hyaluronic acid in the con- nective tissue is believed to be water binding. As a result of this binding, the intercellular substance becomes like a gelatinous matrix capable of “supporting” the cells. Hyaluronic acid’s role in the regulation of tissue per- meability is also important. Hyaluronic acid’s grid in the form of a gel is a kind of filter that holds up microbial and other large mol- ecules that get into the body. The rupture of glycoside bonds in the chains of hyaluronic acid causes its depolymerization. As a re- sult, the filtering system is violated, various molecules get in between the cells, including large ones, intercellular water is accumulat- ed, which is kept by whole polymer (edema develops). A special enzyme of hyaluroni- dase secretes into the intercellular space in the cells of the body, and can increase inter- cellular permeability. Therefore, hyaluroni- dase is called the permeability factor. Some bacteria contain hyaluronidase-like enzyme, which allows them to penetrate into the in- tercellular space from the bloodstream (Gi- annobile et al., 1993; Jackson et al., 1991; Jones et al., 2000; McCulloch, 1994; Mose- ley et al., 2002) [10, 19, 20, 29, 30].


In the pathogenesis of gingivitis and peri- odontitis, the role of the biofilm proteinases is important, when the activity of acid and faintly acid proteinases of dental deposits and gum tissues increases 4-5 times. The degradation of glycoproteins and other pro- teins of periodontal tissues accompany this process (Kordiiak, 2011) [24]. The enzymes of beta-glucuronidase, hyaluronidase, be- ta-N-acetylhexosaminidase and chondroitin sulfatase are actively involved in the cleavage of acid GAGs and glycoproteins of the intercel- lular substance, periodontal cell membranes, and thus cause the destruction of circular lig- ament and periodontal tissues in general (Mc- Culloch, 1994; Shyrobokov et al. 2003) [29, 37]. The degradation of the components of extracellular matrix and the destruction of the

image

Огляд Review


нюється також і активністю матриксних металопротеїназ (MMП), які становлять велику групу структурно споріднених фер- ментів, які розщеплюють більшість білків позаклітинного матриксу і базальної мемб- рани. При агресивному перебігу пародон- титу деструктивні процеси упродовж де- кількох місяців призводять до незворотної втрати тканин пародонта на усіх рівнях. Разом з тим, ММП відведена важлива роль у розвитку остеопоротичного процесу кі- сткової тканини (Sorsa et al., 2004; Grinin et al., 2011) [39, 13]. Ця група ферментів активно задіяна у процесах деградації лан- цюгів взаємодії факторів росту, цитокінів, речовин, які беруть участь в апоптозі і клі- тинній адгезії. Разом з іншими позаклітин- ними протеїназами ММП задіяні у запаль- ному процесі, реалізації імунної відповіді, коагуляції, фізіологічній і постраневій пе- ребудові тканин. Однак в умовах патоло- гічного процесу ММП викликають пошко- дження тканин на усіх рівнях (Suomalainen et al., 1991) [43]. Причиною підвищення активності ММП за таких умов вважають дисбаланс між ММП та їхніми локально ді- ючими інгібіторами – тканинними інгібіто- рами матриксних металопротеїназ (ТІМП) (Ingman et al., 1996) [16].


У літературних джерелах трапляються пові- домлення стосовно вивчення рівня ГАГ у кро- ві для різних патологічних станів, що супро- воджуються запальним процесом (Klishov et al., 1990) [23]. Зокрема представлені дані, які засвідчують інформативність показників мета- болізму цих сполук при регенерації кісткової тканини (Riggz et al., 2000) [35]. Глибше розу- міння ролі факторів росту, цитокінів і позаклі- тинних матричних молекул у процесах заго- єння описано у праці DeCarlo A.A. та Whitelock

J.M. [4], де автори вивчали гепаран-сульфат позаклітинну молекулу, яка отримала назву перлекан. Вивчали також її важливу роль у потенціалі репаративних процесів кісткової тканини альвеолярного відростка, а саме сти- мулювальний вплив на клітинну адгезію, про- ліферацію, диференціацію та ангіогенез (Ioz- zo and San Antonio, 2001) [17].


Отже, згідно з аналізом літературних даних активною є роль сульфатованих і несуль- фатованих ГАГ у процесах репаративного остеогенезу тканин пародонта. Загоєння як комплексний динамічний процес реалізуєть- ся із включенням розчинних медіаторів, клі-

periodontal tissue is also caused by the activ- ity of matrix metalloproteinases (MMPs), which represent a large group of structurally related enzymes breaking down most of the proteins of extracellular matrix and basement membrane. Destructive processes in the ag- gressive course of periodontitis, which last for several months, lead to irreversible loss of periodontal tissues at all levels. However, MMPs have an important role in the develop- ment of osteoporotic processes in bone tis- sue (Sorsa et al., 2004; Grinin et al., 2011) [39, 13]. This group of enzymes is actively involved in the processes of degradation of the interaction chains of growth factors, cyto- kines, substances that participate in apopto- sis and cellular adhesion. Together with other extracellular proteinases, MMPs are involved in the inflammatory process, implementation of the immune response, coagulation, physio- logical and post- traumatic tissue reconstruc- tion. However, in the presence of pathologi- cal process MMPs cause tissue damage at all levels (Suomalainen et al., 1991) [43]. The reason for the increase in the MMPs activity under such conditions is the imbalance be- tween MMPs and their locally active inhibitors

- tissue inhibitors of matrix metalloproteinas- es (TIMPs) (Ingman et al., 1996) [16].


There are reports in literary sources about studying the GAG level in the blood at various pathological conditions accompanied by the in- flammatory process (Klishov et al., 1990) [23]. In particular, there is data indicating the infor- mative value of the metabolic indexes of these compounds in the regeneration of bone tissue (Riggz et al., 2000) [35]. DeCarlo A.A. and Whitelock J.M. [4] demonstrated a deeper un- derstanding of the role of growth factors, cyto- kines and extracellular matrix molecules in the healing processes in their work, where the au- thors studied heparan-sulfate extracellular mol- ecule, which was named perlecan. Its import- ant role in the potential of reparative processes of the alveolar ridge bone tissue was studied as well, namely, the stimulating effect on cell adhesion, proliferation, differentiation and an- giogenesis (Iozzo and San Antonio, 2001) [17].


Thus, according to the analysis of literary data, the role of sulfated and non-sulfat- ed GAGs in the processes of reparative os- teogenesis of periodontal tissues is active. Healing, as a complex dynamic process, is implemented with the inclusion of soluble

image

Огляд Review


тин крові, компонентів екстрацелюлярного матриксу і резистентних клітин, що беруть участь у відновленні та тканинній інтеграції (Gotte, 2003) [11]. Фаза запалення включає набряк тканини, екстравазацію клітин крові і у підсумку – формування кров’яного згустка. Саме у цей момент первинного ушкоджен- ня тканини в екстрацелюлярному матриксі у вільному вигляді починають визначатися сГАГ, фібронектин, поперечно-зшиті форми фібрину, вітронектин, тромбоспондин і ме- діатори запалення (Selent and Kaleta, 2007; Sugahara and Kitagawa, 2002) [36, 40]. У по- єднанні з набряком тканини (сГАГ зв’язують багато води), ці фактори сприяють локалі- зації запалення, перешкоджають його пе- реходу на навколишні тканини, формують своєрідний бар’єр на шляху поширення ін- фекційного процесу (Taylor and Gallo, 2006) [44]. Вільні сГАГ, які зв’язуються з рецепто- рами тромбоцитів, у поєднанні з цитокінами на фоні високої активності протеолітичних ферментів, сприяють активації таких факто- рів росту: фактор росту фібробластів, фак- тор росту ендотелію, епідермальний фактор росту та трансформувальий фактор (Sugaha- ra and Kitagawa, 2000) [41].


Отож, у літературі представлено узагаль- нене формулювання основних механізмів дії сульфатованих і несульфатованих ГАГ пародонтальних структур: 1) пригнічення синтезу ліпідів; 2) пригнічення активності протеолітичних ферментів; 3) пригнічення синергічної дії ферментів і кисневих радика- лів; 4) зниження біосинтезу медіаторів за- палення за рахунок маскування вторинних антигенних детермінант і пригнічення хе- мотаксису; 5) пригнічення апоптозу; 6) по- будова колагенових волокон; 7) регуляція проліферації клітин; 8) регуляція біосинтезу компонентів міжклітинного матриксу; 9) по- ліпшення процесів мікроциркуляції; 10) пе- ребудова у структурах протеогліканів; 11) регуляція хондро- і остеогенезу. Вищеви- кладене дає змогу зрозуміти як дослідження в галузі молекулярної та клітинної біології вплинули на розуміння перебігу патологіч- них процесів у кістковій тканині, перебігу процесів репаративного остеогенезу та мож- ливості їхньої модуляції. У сучасній паро- донтології найперспективнішими вважають підходи зі застосуванням природних регуля- торів фізіологічних і патологічних процесів, які позбавлені будь-якої токсичної дії на клі- тини та тканини. Саме таким перспективним

mediators, blood cells, components of the ex- tracellular matrix and resistant cells involved in recovery and tissue integration (Gotte, 2003) [11]. The inflammation phase includes swelling of the tissue, extravasation of blood cells and, as a consequence, formation of a blood clot. It is at this instant of the prima- ry damage to the tissue in the extracellular matrix that sGAGs, fibronectin, cross-linked forms of fibrin, vitronectin, thrombospondin and inflammatory mediators begin to be de- termined in a free form (Selent and Kaleta, 2007; Sugahara and Kitagawa, 2002) [36, 40]. Combined with tissue swelling (sGAGs bind much water), these factors contribute to the localization of inflammation, impede its transition to surrounding tissues, and form a peculiar barrier on the way of the in- fectious process extension (Taylor and Gallo, 2006) [44]. Free sGAGs that bind to plate- let receptors, in combination with cytokines against the background of high activity of proteolytic enzymes, contribute to activation of such growth factors as fibroblast growth factor, endothelial growth factor, epidermal growth factor and transforming factor (Suga- hara and Kitagawa, 2000) [41].


Thus, a generalized formulation of the main mechanisms of action of sulfated and non-sul- fated GAGs of periodontal structures is pre- sented in the literature: 1. Inhibition of syn- thesis of lipids; 2. Inhibition of activity of proteolytic enzymes; 3. Inhibition of synergis- tic effect of enzymes and oxygen radicals; 4. Reduction of biosynthesis of inflammation me- diators due to masking of secondary antigen- ic determinants and inhibition of chemotaxis;

5. Inhibition of apoptosis; 6. Construction of collagen fibers; 7. Regulation of cell prolif- eration; 8. Regulation of biosynthesis of the intercellular matrix components; 9. Improve- ment of microcirculation processes; 10. Rear- rangement in structures of proteoglycans; 11. Regulation of chondro- and osteogenesis. The foregoing makes it possible to understand to what extent research in the field of molecu- lar and cellular biology has influenced the un- derstanding of the course of pathological pro- cesses in bone tissue, the course of reparative osteogenesis processes and the possibility of their modulation. The most promising in mod- ern periodontology are considered to be the approaches with the use of natural regulators of physiological and pathological processes, which are deprived of any toxic effects on cells

image

Огляд Review


агентом є сульфатовані і несульфатовані ГАГ, область застосування яких у пародон- тологічній практиці є актуальною й потребує продовження дослідження.

and tissues. Sulfated and non-sulfated GAGs are those promising agents, which application in periodontal practice is relevant and requires further study


ЛІТЕРАТУРА/REFERENCES


  1. Bartold PM. A biochemical and immunohistochemical study of the proteoglycans of alveolar bone. Jour- nal of dental research. 1990 Jan;69(1):7-19.

  2. Beloklitskaia GF, Pavlenko EM. Parodontologicheskii status liudei pozhylogo i starcheskogo vozrasta [Periodontal status of people of elderly and old age]. Sovremennaia Stomatologia. 2013(2):117-20.

  3. Biloklytska GF, Tiluhuzova NA, Perova HI. Znachennia lokalnykh ta systemnykh porushen antyoksydant- noho homeostazu v rozvytku dystrofichno-zapalnykh zakhvoriuvan parodonta [Significance of local and systemic disorders of antioxidant homeostasis in the development of periodontitis and inflammatory di- seases of periodontal disease]. Materialy II (IX) Zizdu Asotsiatsii Stomatolohiv Ukrainy. Kyiv. 2004:195-6.

  4. DeCarlo AA, Whitelock JM. The role of heparan sulfate and perlecan in bone-regenerative procedures.

    Journal of dental research. 2006 Feb;85(2):122-32.

  5. CHEN XD, FISHER LW, ROBEY PG, YOUNG MF. The small leucine-rich proteoglycan biglycan modulates BMP-4-induced osteoblast differentiation. The FASEB Journal. 2004 Jun 1;18(9):948-58.

  6. Chumakova YuH. Rol mistsevykh chynnykiv porozhnyny rota v rezorbtsii alveoliarnoi kistky u khvorykh na parodontyt [The role of local factors in the oral cavity in alveolar bone resorption in patients with periodontitis]. Іmplantolohia. Parodontolohia. Osteolohia. 2010(4):79-84.

  7. Chumakova Yu.H. Yunatskyi parodontyt: poshyrenist, osoblyvosti diagnostyky, rezultaty likuvannia [Juvenile periodontitis: prevalence, peculiarities of diagnosis, results of treatment]. Implantolohia. Parodontolohia. Osteolohia. 2007;(1):85-92.

  8. Danylevskyi MF, Borysenko AV, Politun AM. Terapevtychna stomatolohia. T.3. Zakhvoriuvannia parodonta [Therapeutic stomatology. T.3. Periodontal disease]. Meditsina, Kyiv. 2008:164-70.

  9. Genco RJ, Williams RC. Periodontal disease and overall health: a clinician’s guide. Yardley, Pennsylvania, USA: Professional Audience Communications Inc. 2010.

  10. Giannobile WV, Riviere GR, Gorski JP, Tira DE, Cobb CM. Glycosaminoglycans and periodontal disease: analysis of GCF by safranin O. Journal of periodontology. 1993 Mar;64(3):186-90.

  11. Götte M. Syndecans in inflammation. The FASEB Journal. 2003 Apr 1;17(6):575-91.

  12. Gräber HG, Conrads G, Wilharm J, Lampert F. Role of interactions between integrins and extracellular matrix components in healthy epithelial tissue and establishment of a long junctional epithelium during periodontal wound healing: a review. Journal of periodontology. 1999 Dec 1;70(12):1511-22.

  13. Grinin VМ, Baiar U, Karaoglanova TB. Matriksnye metalloptoteinazy pri parodontite [Matrix metallopro- teinases in periodontitis]. Stomatologia. 2011;(3):80-84.

  14. Grzesik WJ, Frazier CR, Shapiro JR, Sponseller PD, Robey PG, Fedarko NS. Age-related changes in hu- man bone proteoglycan structure Impact of osteogenesis imperfecta. Journal of Biological Chemistry. 2002 Nov 15;277(46):43638-47.

  15. Hodovana OI. Zakhvoriuvannia parodontu (hinhivit, parodontyt, parodontoz) [Periodontal diseases (gin- givitis, periodontitis, parodontosis)]., Lviv-Ternopil: Dzhura(in Ukrainian). 2009.

  16. Ingman T, Tervahartiala T, Ding Y, Tschesche H, Haerian A, Kinane DF, Konttinen YT, Sorsa T. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in gingival crevicular fluid and saliva of periodontitis patients. Journal of clinical periodontology. 1996 Dec 1;23(12):1127-32.

  17. Iozzo RV, San Antonio JD. Heparan sulfate proteoglycans: heavy hitters in the angiogenesis arena. Jour- nal of Clinical Investigation. 2001 Aug 1;108(3):349.

  18. Iozzo RV. Matrix proteoglycans: from molecular design to cellular function. 1998.

  19. Jackson RL, Busch SJ, Cardin AD. Glycosaminoglucans: molecular properties, protein interactions, and role in physiological processes. Physiological reviews. 1991;71(2):481-539.

  20. Jones M, Tussey L, Athanasou N, Jackson DG. Heparan sulfate proteoglycan isoforms of the CD44 hyal- uronan receptor induced in human inflammatory macrophages can function as paracrine regulators of fibroblast growth factor action. Journal of Biological Chemistry. 2000 Mar 17;275(11):7964-74.

  21. Khomenko LA, Bidenko NV, Ostapko EI. Zabolevania parodonta u lits molodogo vozrasta: problema riska i diag- nostiki [Periodontal diseases in young people: the problem of risk and diagnosis]. Stomatolog. 2006(1-2):54.

  22. Kinane DF, Mombelli A. Periodontal Disease. Front Oral Biol. Basel, Karger. 2012;15:41–55.

  23. Klishov AA, Grafova GYa., Khilova YuK, Gololobov VG. Kletochno-diferonnaia organizatsia tkanei i prob- lema zazhivlenia ran [Cellular-differons tissue organization and the problem of healing wounds]. Arkhiv Anatomii, Gistologii i Embriologii (in Russian). 1990;98(4):5-23.

  24. Kordiiak AYu. Rol hlikoproteiniv bazalnoi membrany v formuvanni i vidnovlenni zuboepitelialnoho zied- nannia [The role of glycoproteins of the basement membrane in the formation and restoration of the

    image

    Огляд Review


    tooth-epithelial joint]. Visn. Problem Biolohii i Medytsyny. 2011;(1):10-12.

  25. Kulygina VN, Mohammad AM, Kozlova LL. Rezultaty issledovania rasprostranionnosti i struktury za- bolevanii parodonta u lits molodogo vozrasta [Results of the study of the proliferation and structure of periodontal diseases in young people]. Ukr. Stom. Alm.(in Russian). 2013(5):29-31.

  26. Malyi DYu, Antonenko MYu. Epidemiolohia zakhvoriuvan parodonta: vikovyi aspekt [Epidemiology of peri- odontal diseases: age-old aspect]. Ukrainskyi Naukovo-Medychnyi Molodizhnyi Zhurnal, (in Ukrainian). 2013(4):41-3.

  27. Manton KJ, Leong DF, Cool SM, Nurcombe V. Disruption of Heparan and Chondroitin Sulfate Signaling Enhances Mesenchymal Stem Cell–Derived Osteogenic Differentiation via Bone Morphogenetic Protein Signaling Pathways. Stem cells. 2007 Nov 1;25(11):2845-54.

  28. Mazur IP. Porushennia kistkovoho metabolizmu u khvorykh na heneralizovanyi parodontyt (kliniko-ek- sperymentalne doslidzhennia) Chastyna 3 [Disorders of bone metabolism in patients with general- ized periodontitis (clinical and experimental study) Part 3]. Іmplantolohia. Parodontolohia. Osteolohia. 2012;(2):70-74.

  29. McCulloch CA. Collagenolytic enzymes in gingival crevicular fluid as diagnostic indicators of periodonti- tis. Annals of the New York Academy of Sciences. 1994 Sep 1;732(1):152-64.

  30. Moseley R, Waddington RJ, Embery G. Hyaluronan and its potential role in periodontal healing. Dental Update. 2002 Apr 2;29(3):144-8.

  31. Persson GR. Perspectives on periodontal risk factors. Journal of the International Academy of Periodontology. 2008 Jul;10(3):71-80.

  32. Pins GD, Christiansen DL, Patel R, Silver FH. Self-assembly of collagen fibers. Influence of fibrillar alignment and decorin on mechanical properties. Biophysical journal. 1997 Oct 1;73(4):2164-72.

  33. Rabenstein DL. Heparin and heparan sulfate: structure and function. Natural product reports.

    2002;19(3):312-31.

  34. Rees SG, Wassell DT, Embery G. Interaction of glucuronic acid and iduronic acid-rich glycosaminoglycans and their modified forms with hydroxyapatite. Biomaterials. 2002 Jan 31;23(2):481-9.

  35. Riggz BL, Melton III LDzh. Osteoporoz [Osteoporosis]: Per s angl. SPb.: BINOM (in Russian). 2000.

  36. Selent J, Kaleta J, Li Z, Lalmanach G, Brömme D. Selective inhibition of the collagenase activity of cathepsin K. Journal of Biological Chemistry. 2007 Jun 1;282(22):16492-501.

  37. Shyrobokov VP, Borisenko AV, Hivonenko LI. Bakteriologicheskii spektr soderzhimogo parodontalnukh karmanov u bolnykh generalizovannum parodontitom [Bacteriological spectrum of the content of pe- riodontal pockets in patients with generalized periodontitis]. Sovremennaia Stomatologia (in Russian). 2003(2):29-32.

  38. Smith AJ, Singhrao SK, Newman GR, Waddington RJ, Embery G. A biochemical and immuno-electron microscopical analysis of chondroitin sulphate-rich proteoglycans in human alveolar bone. The Histochemical journal. 1997 Jan 1;29(1):1-9.

  39. Sorsa T, Tjäderhane L, Salo T. Matrix metalloproteinases (MMPs) in oral diseases. Oral diseases. 2004 Nov 1;10(6):311-8.

  40. Sugahara K, Kitagawa H. Heparin and heparan sulfate biosynthesis. IUBMB life. 2002 Oct 1;54(4):163-75.

  41. Sugahara K, Kitagawa H. Recent advances in the study of the biosynthesis and functions of sulfated glycosaminoglycans. Current opinion in structural biology. 2000 Oct 1;10(5):518-27.

  42. Sukmanskyi OI, Horokhivskyi VN. Glikozaminoglikany (GAG) i kistkova tkanyna [Glycosaminoglycans (GAG) and bone tissue]. Visnyk Stomatolohii. 2009;(3):113-118.

  43. Suomalainen K, Sorsa T, Saxén L, Vauhkonen M, Uitto VJ. Collagenase activity in gingival crevicular fluid of patients with juvenile periodontitis. Molecular Oral Microbiology. 1991 Feb 1;6(1):24-9.

  44. Taylor KR, Gallo RL. Glycosaminoglycans and their proteoglycans: host-associated molecular patterns for initiation and modulation of inflammation. The FASEB Journal. 2006 Jan 1;20(1):9-22.

  45. Varki A, Cummings RD, Esko JD, Freeze HH, Stanley P, Marth JD, Bertozzi CR, Hart GW, Etzler ME. Sym- bol nomenclature for glycan representation. Proteomics. 2009 Dec 1;9(24):5398-9.

  46. Zabolotnyi TD. Heneralizovanyi parodontyt [Generalized periodontitis] L.: HalDent (in Ukrainian).2009.


Стаття надійшла 20.10.17


Після допрацювання 17.11.17


Підписана до друку 20.12.17